和譽醫藥(2256.HK)：創制新藥，解決未滿足的需求

4月3日，和譽-B(2256.HK)發布公告，其在研的新一代FGFR4突變抑制劑ABSK012獲得美國食品藥品監督管理局授予的孤兒藥資格認定，用于治療軟組織肉瘤。

3月16日和譽醫藥創新CSF-1R抑制劑Pimicotinib(ABSK021)被美國FDA批準進入針對腱鞘巨細胞瘤患者的關鍵III期臨床研究。

3月1日，和譽醫藥與艾力斯醫藥就新一代EGFR抑制劑ABK3376達成授權許可協議，和譽將獲得最高不超過18,790萬美元的首付款、開發及銷售里程碑付款以及相應比例凈銷售額的許可提成費。

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管線進展扎推的和譽醫藥，不僅擁有多條自主研發管線，還將早研階段的產品授權轉讓獲得了現金流，在資本寒冬中也備受投資人關注。而創始人是一家企業的靈魂，從他身上我們可以感受到和譽醫藥穩健且專注的精神來源。他就是和譽醫藥的創始人兼CEO徐耀昌博士。

和譽醫藥創始人兼CEO徐耀昌博士

2003年，受聘于跨國藥企禮來的徐耀昌帶著團隊返回祖國，他在80年代入選國家級交流項目赴美求學并在芝加哥大學獲得博士學位，此時已在禮來受到專業體系培訓與指導超過十年。而此行目的，是要為禮來選擇一個設立化學外包服務公司的地方，基于國內人工成本的優勢，這個舉措將幫助禮來大幅節省開支，也可以利用到中國日漸壯大的本土及海歸生物醫藥人才儲備。但在此之前，或許出于知識產權保護的考量或由于遙遠而陌生的原因，還沒有任何一家跨國藥企這么干過。徐耀昌就是第一個吃螃蟹的人。

連續走訪了包括大連、北京、香港、南京和上海在內的五座城市后，徐耀昌找到了他要的地方—上海張江，并用了不到一年時間，促成了后來聞名遐邇的一家化學CRO服務公司“從0到1”的建立。整個中國生物醫藥外包CRO延續至今的輝煌發展就此拉開序幕。

“2003年第一次做學術報告時了解到，國內中藥天然產物方面的研究是比較好的，但是國外的創新藥理念基本沒有”，徐總毫不諱言，“我想把創藥的理念帶回國，希望能在張江設立研發中心而不僅是外包服務公司，在禮來因為戰略相對保守沒有做到，但在諾華基本做到了。”

2005年，諾華想在中國設立研發中心，他們看到了禮來在中國的進展，認為做這件事的人非徐耀昌莫屬。一年多后，徐耀昌再次在張江敲定選址，并為諾華中國研發中心的建立及發展貢獻了五年光陰，期間培養了今天活躍在國內的一大批創新藥企的核心力量，這是徐耀昌的第二次“從0到1”。

“后面問題出現了，諾華瑞士總部認同我們的發展，但諾華美國意見比較大，對在中國扶植一個潛在的內部競爭對手有顧慮”，徐耀昌坦言，“我一直有抗爭，兩個方面，一是把項目做好，二是我們要和諾華美國研發中心平起平坐，不做下屬。但不是那么容易。”

2012年，隨著被視為“國產易瑞沙”的肺癌靶向藥凱美納在前一年獲批上市帶來的巨大觸動，國內藥企創新藥物開發熱情高漲，但極為缺乏領軍人才。豪森藥業以極大的誠意和更自由的發展空間邀請了徐耀昌加入。四年時間里，豪森在張江設立了醫藥中心，研發團隊擴增至200人，徐耀昌帶領團隊研發出全球第二個也是中國首個治療非小細胞肺癌的第三代EGFR抑制劑阿美替尼(阿美樂)。豪森也從沒有新藥研發項目到后來成為中國獲批創新藥物最多企業之一。第三次“從0到1”，徐耀昌打造了國內藥企的新藥研發體系。

沒有比2015年7月更讓中國制藥人難忘的時刻了，中國藥品監管可謂進入了全新時代。舊有格局的瓦解帶來了新生事物的萌發。天時已至，徐耀昌做了新的決定--創業。

2016年，企業初創；5年后，港股上市。萬般艱辛，難為人知。第四次“從0到1”，徐耀昌與另外兩位行業驕子喻紅平、陳椎一起，創造了和譽醫藥。

“這么多年來，我一直想真正把創新藥做起來，我堅信這個肯定是對的，我也一直想在自己身上實現”，徐耀昌說，“我從來沒有把創業賺大錢跟我聯系在一起，就是一心想做藥，給我們一些機會，讓我們獨立做事情，證明這件事情。”

開拓創新，多次從0到1，這就是徐耀昌入行三十年的和而不同。

21年下半年至今，資本寒風、國內藥品支付格局變化和美國FDA政策突變對國內創新藥企影響巨大，港股和A股同時出現大幅下跌現象。很多人在問，創新藥企的前途在哪里。

徐耀昌完整經歷過美國生物醫藥行業從繁榮到慘淡再到輝煌的大周期和若干起起伏伏的小周期，他的看法非常簡單，“市場就是這樣，不可能一直順風順水，我們也不擔心。我們研發一如既往地往前推，而且隊伍越來越厲害，進入到二期、三期的項目越來越多。市場回來了，公司自然而然就會起來。”

這份有把握度過寒冬的信心，來自于和譽醫藥對團隊和現金的合理管理。

徐耀昌曾經在龐大的制藥工業體系中擔任部門負責人，對科學家管理中的兩個問題感觸很深。“大企業有自認為對的體系，但是很明顯地看到上面和下面之間對話不是通暢的，項目上很多問題上面不一定知道，但是決定往往是從上面來的，對下面的影響很大。”“每天來上班，忙忙碌碌，但是對創新，對解決問題沒有任何幫助，對公司是沒有什么幫助。因為沒有實際在思考。”

徐耀昌認為，藥企要有很好的管理體制，簡單的企業績效管理對于頂尖的聰明人來說并不起效，在一個藥企中，有病理學家、生物學家、化學家、毒理學家、臨床研究者，藥政專家，要把所有人的思路統一在一起，變成公司的一條思路，這意味著公司的管理要跟上，不能一個部門做一個部門的事情，而部門之間沒有交流。“科學家的熱情是發自內在的，就是要去激勵科學家，找到他們的內驅力，磨練的就是共同解決問題的能力。”

從現在的結果來看，和譽醫藥統籌的很好，“病人缺少什么藥，我們能不能開發這個藥？我們兩百多位員工，其中一百多位科學家，整天思考的就是這個問題。公司內跨部門的科學家群里，每天都在討論各種科學、研發問題，經常到深夜大家還在為一篇新的學術文章進行熱烈的討論分析。我們創立至今，沒有怠慢過一天，問題出來馬上解決，公司所有人的全部精力放在上面”，徐耀昌的這句話擲地有聲。

抓緊時間、全力以赴、執著專注、精益求精，正是在這種創業精神和專業主義的激勵下，和譽醫藥靶點的創新不斷推進，碩果累累。而員工發自內心的認同感和熱愛，帶來了組織層面的穩定、專注和奉獻精神，并吸引著新的優秀者加入，為企業發展帶來巨大的發展動力。

在現金管理方面，和譽醫藥的儲備非常充裕。根據2022年年報，賬面資金約有3.24億美元(23億人民幣)，這在同為港股18A上市的創新藥企中實不多見。顯然，這與徐耀昌在多次“從0到1”的經歷中形成的資金使用觀念密切相關。

“我非常重視開源節流，”徐耀昌坦言笑道，他有著“60后”中國科學家精打細算的思維，“我們在財務方面抓得很緊，打基礎很重要，除了科學基礎、管理基礎，財務基礎也要跟上。”

是啊，“人和”在前，充裕錢糧保障在后，何愁不能打勝仗？

和譽醫藥賬上現金流充裕的重要原因，是機構投資者愿意投錢。專業投資機構看重徐耀昌團隊的成藥經驗，在差異化靶點和賽道上的判斷力，和他們堅持的發展信念，“就是做創新藥，解決未滿足的市場需求，啃難啃的骨頭”。

和譽醫藥聚焦在小分子腫瘤藥領域，包括免疫治療和精準治療藥物。在PD-(L)1抗體紅海激戰之時，小分子藥物的市場機遇凸顯。“抗體藥的好處是靶點更精準，但是它的缺陷就在于，它是一個大分子，進不到細胞內；小分子藥物是口服、注射都可以，容易被吸收，而且生產成本很低，這是優勢。“徐耀昌解釋。

和譽醫藥的Pimicotinib(ABSK021)就是一款被譽為全球潛在的“Best-in-class”。2022年7月，Pimicotinib在腱鞘巨細胞瘤適應癥上獲CDE突破性療法認證，并在10月獲批可進入對腱鞘巨細胞瘤患者的關鍵臨床III期試驗。今年年初，Pimicotinib獲美國FDA的突破性療法認證和可進入關鍵臨床III期試驗批準。由此，Pimicotinib成為第一個同時獲得中美兩國國際多中心臨床III期試驗許可的小分子抑制劑，也是中國第一個自主研發并進入全球臨床III期，并有望成為中國首個上市的的高選擇性CSF-1R抑制劑。

“我們的研發團隊了解到CSF-1R抑制劑可以治療腱鞘巨細胞瘤，因為它的機制很清晰，所以我們決定做這個靶點的新藥研發，”徐耀昌回憶道，“這個靶點也有不少公司開發過，而我們的開發的Pimicotinib在選擇性、活性、入腦等多種特性中是全球最具潛力的CSF-1R抑制劑。”

除了手術的標準療法外，國內市場上尚無治療腱鞘巨細胞瘤的精準藥物，但中國病人卻有實實在在的需求。“對于腱鞘巨細胞瘤，部分患者手術切除難度大，或者手術風險非常高，靶向藥物的出現給了不能手術的腱鞘巨細胞瘤患者一個新的治療選擇。”北京積水潭醫院骨腫瘤科主任牛曉輝教授此前在媒體上表示，他此處提到的靶向創新藥，就是Pimicotinib。

“創新藥有它內在的一套流程，選靶點的時候既要考慮到靶點創新性也要兼顧靶點的成藥性是不是足夠大。”徐耀昌解釋和譽的研發管線思路，一旦選定靶點后投入巨大，因此一定要盡量看準創新和差異化，看清是否滿足了臨床需求。

這也是和譽醫藥選擇腫瘤精準治療的原因，“你做出來以后，你就是中國的NO.1，你賣起來不用跟人家競爭。靶點不怕內卷，怕的就是你跟人家一模一樣，幾十家公司搶市場、搶資源沒意思。”徐耀昌表示，“科學家要有情懷，做的事情要解決社會迫切需要的東西。”

目前，和譽醫藥已開發出15款藥物組成的產品管線，涵蓋了FGFR4、泛FGFR、CSF-1R等多個靶點，管線覆蓋范圍很廣，兼具領先性與差異化。和譽醫藥擁有全球最大的FGFR管線組合之一，包括公司核心產品Irpagratinib(ABSK011)和Fexagratinib(ABSK091)在內的五款迭代FGFR候選藥物，均為全球潛在的同類首創或同類最佳小分子藥物。“關鍵是我們了解市場，了解病人的需求。”徐耀昌表示。

聽其言，觀其行，以上只是徐耀昌設計的和譽布局中的個案。在和譽醫藥的管線進程表中，已經有了多項“全球首個”。

除了單藥研究，具有顯著臨床優勢的聯合用藥也是和譽醫藥正在探索的重要方向，公司的多項BD合作正在推行過程中。2021年4月，和譽醫藥與燃石醫學合作開發Fexagratinib(ABSK091)的CDx試劑；10月，與羅氏就ABSK011和PD-L1抗體阿替利珠單抗達成合作；2022年2月，與百濟神州就ABSK091和抗PD-1抗體替雷利珠單抗聯合用藥達成合作。今年3月，與艾力斯醫藥就和譽新一代EGFR抑制劑ABK3376達成授權許可協議，艾力斯醫藥將就此項授權向和譽醫藥支付最高不超過18,790萬美元的首付款、開發及銷售里程碑付款以及相應比例凈銷售額的許可提成費。此項合作也開啟了國內臨床前分子變現的BD新模式。

在Biotech們競相出海的當前，和譽醫藥也走在前面，2022年年初，和譽醫藥與禮來達成了高達2.58億美元的co-discovery全球合作和獨家許可協議。隨著Pimicotinib(ABSK021)三期臨床試驗獲美國FDA批準，全球III期的同步啟動，和譽的國際化出海路線愈加清晰。

根據和譽公開資料，Fexagratinib獲美國藥監局授予治療胃癌的孤兒藥資格，并且經獨立評審委員會(“IRC”)確認，其對伴有FGFR3變異(包括突變及/或融合)的轉移性尿路上皮癌患者的客觀緩解率為30.7%(4/13)，其中伴有FGFR3突變的患者的客觀緩解率為44%(4/9)。Irpagratinib(ABSK011)對二線肝細胞癌患者的初步I期試驗結果出爐，其針對FGF19+HCC患者具有良好療效，FGF19高度表達患者的客觀緩解率(“ORR”)為22%(4/18)，每日兩次160mg群組中的ORR為33.3%(2/6)。ABSK061和ABSK043完成首例患者給藥，其各項管線都按計劃順利推進中。

和譽醫藥管線圖

正是因為公司差異化管線布局和持續性的臨床進展，徐耀昌對未來充滿了長期主義式的信心。

“如果能一個兩個三個，不斷把新藥做出來，新藥的優勢終究會得到二級市場的認可，”徐耀昌表示，“只要踏踏實實做藥，整個形勢變好了，整個生物醫藥形勢變好了，失去的估值也就會回來。”

而對于中國創新藥企的發展與未來，徐耀昌認為，每個參與者只有去做真正的自主創新才有機會，爭取在不遠的將來做First-in-class的品種，“決不能雷同，即使同樣的靶點，也要有創新。”

徐耀昌保持著一種新藥研發的緊迫感，“創制新藥獲批上市可能需要十年，這是一個馬拉松，過程當中一步都不能松懈，松懈一步說不定這個項目就落后了，落后了就可能沒有機會了。我們就是在永不松懈地追求創制新藥的目標。”

創制新藥，解決未滿足的臨床需求，這就是和譽的信念，也是徐耀昌的夢想！