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2019年最值得关注的6封FDA警告信!涉及辉瑞(PFE.US)、迈兰(MYL.US)……

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本文源自“医药魔方”微信公众号。

FDA警告信是给予违反美国《食品、药品和化妆品法案》的企业或个人的官方告知书。一般情况下,FDA的检查官员对医药产品生产企业质量保证体系进行现场检查,并以483表的形式要求企业解释检查中出现的问题。若得不到满意的解释,即发出警告信,意味着FDA将拒绝该企业产品进入美国市场,并且建议不批准所有使用此企业产品生产的新药申请。

据Fiercepharma报道,2019年FDA共发出400余封警告信,涵盖了从小公司到大型药企,从非处方药到成品药的范围。鉴于每一封警告信的性质以及涉及的生产缺陷有所不同,对这些警告信进行排名并没有任何意义。

但是有些警告信比较具有代表性,它们有的因为潜在危险而引人注目,有的因为代表了行业共性问题,还有一些则是因为它们对客户、医院和市场带来了深远影响。Fiercepharma筛选了6封比较有代表意义的警告信,涉及辉瑞、迈兰等知名药企。

公司:辉瑞Hospira

地点:印度Irungattukottai

辉瑞Hospira工厂收到的警告信值得关注的原因有两个:其一,FDA发布警告信时这家印度工厂已经关闭;其二,Hospira最新收到的这封警告信,意味着这家工厂的cGMP生产缺陷长期存在。

在2018年FDA发现该厂员工通过操控检测数据来确保产品放行之后,辉瑞便停止了该工厂的生产,并一直未恢复生产。该工厂的问题也是近30年来诸多无菌注射剂生产商存在的代表性问题。

事实上,早在2004年,雅培公司将其医院产品部拆分独立为Hospira之前,有些工厂就存在生产问题,带着这些问题Hospira又独立运营了11年,迫使该公司首席执行官Michael Ball无时无刻不提心吊胆。直到2015年辉瑞斥资150亿美元买下了Hospira。从那以后,辉瑞一直在削减和改善Hospira的运营,但是即使是大药厂的质量控制部门也无法克服Hospira的所有遗留问题。

公司: Akorn(爱克龙药业)

地点: 美国新泽西州萨默塞特

FDA向位于美国新泽西州萨默塞的Akorn工厂发出警告信本身并不算异常,不过这件事情提醒大家,由于某些生产缺陷可能会导致一家公司濒临死亡。

2017年,德国费森尤斯(Fresenius)曾提出以43亿美元收购无菌注射剂生产商Akorn。不过在得知后者违反了FDA药品开发标准后,费森尤斯立马取消了这项交易。

Akorn在2019年收到了2封来自FDA的警告信,问题包括所有无菌和灭菌过程未经验证、未调查批次间差异、未调查某些原材料不满足规定的原因、未编制批次生产和质控记录等。

公司:Aurobindo

地点:印度Pydibhimavaram

两年前,华海药业因缬沙坦原料药生产过程中出现N-亚硝基二甲胺(NDMA)和其他亚硝胺杂质的问题收到了FDA的警告信。但是FDA很快意识到NDMA不局限于这一家企业,便扩大了检查范围。

位于印度的Aurobindo是FDA前往的一家工厂。事实上,Aurobindo在FDA检查前几周就召回了80批次的缬沙坦药物,原因是检测到药品中含有杂质N-亚硝基二乙胺(NDEA),FDA的警告信中还提到Aurobindo使用的某种溶剂是产生杂质的一个重要因素。

FDA在2018年认定可疑致癌物NDMA,N-亚硝基二乙胺(NDEA)和N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸是在缬沙坦的专有常见生产过程中使用了特定溶剂产生的,这一发现使得美国市场上数亿瓶常用处方降压药被召回,导致缬沙坦,氯沙坦和厄贝沙坦等药物一度短缺。

公司:Lantech Pharmaceuticals

地点:印度Pydibhimavaram

在“缬沙坦事件”发生后,FDA在检查过程中发现降压药的致癌物杂质与生产过程中使用的一种溶剂有关,并向印度溶剂回收处理公司Lantech 发出了警告信。


FDA在警告信中提到,鉴于Lantech没有保存工厂工作日志或文件,无法证明产品和设备的清洁符合标准,所有Lantech生产的产品都有可能通过混合或交叉污染含有亚硝胺。

今年早些时候,药物测试公司和在线药房Valisure提交的一份公民请愿书建议,FDA需要调查在药物生产中使用溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的情况。Valisure称DMF本身是2类致癌物,其测试发现了20多种缬沙坦中含有DMF,包括来自Aurobindo和诺华公司的产品,目前FDA正在调查。

公司:Torrent Pharmaceuticals

地点:印度Taluka-Kadi

随着FDA深入调查受污染的缬沙坦等降压药,相关召回事件开始在美国频繁发生,一家叫做Torrent的印度公司成为召回频率最高的公司之一。它先是在2018年底小规模召回了2个批次的氯沙坦,2019年3月又先后召回了10多个批次药品。第4次和第5次召回则分别涉及114和104个批次。在17次召回中,Torrent共召回了总计超过210万瓶氯沙坦钾片和氯沙坦钾/氢氯噻嗪片。

如此高的召回记录,警告信似乎是不可避免的。据悉FDA检查人员在印度Taluka-Kadi工厂发现了违操作规程的行为,导致生产的氯沙坦被大面积污染。

Torrent不仅收到了FDA关于亚硝胺杂质的警告信,也受到了公众的羞辱。FDA在最新消息中称Torrent已成为“其全球调查的一个重点”。

公司:迈兰(Mylan)

地点:印度Chodavaram Village 

美国制药公司在FDA重点关注缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦等降压药生产安全的行动中也未能幸免。Mylan位于印度的一家工厂也收到FDA警告信,称该工厂的工艺“不足”,无法防止“亚硝胺杂质的污染和交叉污染”。

FDA对Mylan的检查是在其召回100多批缬沙坦之后进行的,Mylan表示问题来自供应商生产的受污染溶剂,但FDA也斥责Mylan在追踪个别批次方面做得不够。


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